人类与肿瘤的抗争有着漫长的历史。从最早的手术治疗，到放射、化学药物治疗，再到靶向药物治疗，直至现在的免疫治疗，肿瘤的治疗方法几经变迁。CAR-T（嵌合抗原受体-T细胞）和免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），是肿瘤免疫治疗的两大代表。其中，CAR-T更是在多种B细胞血液肿瘤的治疗中，取得了重大的突破，这里就简单介绍一下CAR-T疗法。 什么是CAR-T呢？ 想要了解CAR-T需要了解CAR-T，需要将它拆分成两部分，即CAR与T。 T既是我们常常提及的T淋巴细胞。T淋巴细胞介导的细胞免疫，可以通过分泌穿孔素、颗粒酶等物质，诱导细胞破裂或自我凋亡、是一种强大的对细胞武器。它的通缉目标主要包括我们体内感染、癌变以及衰老的细胞。 而这位细胞中的“杀手”在大多数时候却是安静而沉默的，并不执行杀伤任务，只有当抗原提呈细胞（如DC、巨噬细胞等）将“目标”抗原提呈给它，一次暗杀任务才会开始。接受抗原刺激的T细胞会分化成为执行任务的“效应T细胞”与记录信息的“记忆T细胞”，效应T细胞会开始在体内寻找那些带有目标抗原的细胞，并毫不留情的清理掉它们。 作为T细胞通缉榜中的一员，癌细胞却更为老道狡猾。为了在T细胞的眼下存活，癌细胞进化出了逃避免疫追杀的机制，包括低表达MHC类分子，以及提高细胞表面免疫检查点的数量等，前者会让T细胞无法识别出癌细胞，而后者更是会抑制T细胞的功能。 因此，大部分免疫疗法都是围绕着“如何使T细胞恢复对抗肿瘤的能力”这一主旨而设计的。目前国内临床已开始应用的PD-1/PD-L1抑制剂，就是通过阻断肿瘤表面的免疫检查点，来恢复T细胞的功能，而且取得了极大进展，正向逐步向一线用药进发。 第二个问题解决了，那么第一个问题呢？如何让T细胞识别出肿瘤细胞？ 针对这个问题，研究者给出了很多的答案，包括DC疫苗、TCR-T、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞治疗）、以及文章前面所提到的CAR-T。 CAR是Chimeric Antigen Receptor的缩写，翻译过来即是“嵌合抗原受体”，它是一种人为设计的、帮助T细胞识别肿瘤的装置。 正常情况下，T细胞执行杀伤功能前，需要一套复杂的识别机制，来验证所清除的“目标”不是我们的“自己人”。这种识别过程主要包括了TCR（T Cell Receptor，即T细胞表面受体）与MHC（Major Histocompatibility Complex、主要组织相容复合物）的结合，而肿瘤表面MHC表达降低，会影响这种识别过程。为此，人们也设计出了TCR-T，通过调整TCR的结构来增强肿瘤的识别效果。但相比而言，另一种方式似乎更为有效，即在T细胞表面安装一个全新的受体，可以直接识别肿瘤表面的相关抗原，这便是嵌合抗原受体——CAR。 通过在基因层面的编辑，我们可以使T细胞在膜表面表达出我们所设的、肿瘤特异性的CAR。这种CAR的结构通常包括了三部分，胞外的抗原结合区、跨膜区、以及胞内的信号区。抗原识别区是根据肿瘤表面抗原设计的、可以与之特异性结合的抗体；跨膜区则负责将胞外结合区与胞内信号区相连接，并固定在细胞膜上；而胞内信号传导区则负责将抗原识别的信息传递给胞内，引起T细胞产生相应的反应。而至今，根据胞内信号传导区域的演变，CAR-T已经过了四代更迭，共刺激分子和促炎因子被引入，使其体内作用时间以及疗效都得到了改善。 CAR-T目前的应用仍主要集中在某些血液肿瘤的治疗，实体肿瘤表面相关抗原的复杂性，为我们设计出特异性的CAR带来了巨大的挑战。不过，单就血液肿瘤的治疗，CAR-T的表现也是十分出众的。根据Yescarta（一款在美国获批上市的CAR-T产品）临床实验数据，对于弥漫性大B细胞瘤等B细胞肿瘤，CAR-T治疗的有效率达87%、患者的完全缓解率达58%；而普通放化疗患者的有效率近33%、完全缓解率只有7%，这项结果令人惊喜，也期待有一天，实体肿瘤也会被CAR-T攻克，为患者治疗增加一份选择。